We krijgen veel vragen over de verschillende cijfers, die in omloop zijn en wat positieve PCR-testen nu eigenlijk betekenen. Ons Green Team heeft een uitgebreid stuk geschreven om die verschillende cijfers te bespreken en de onderlinge relatie vast te stellen.
Lees volledig artikel: Wat voorspelt de PCR-test?
Tijdens de corona-epidemie worden we vanaf het begin op de hoogte gehouden van cijfers die de ernst van de situatie pogen uit te drukken. Zijn er lichtpuntjes of stevenen we af op het zwarte scenario?
De PCR test speelt een cruciale rol bij het volgen van de COVID-19 epidemie. Daarnaast zijn er twee bronnen die verschillende cijfers produceren: NICE en GGD.
In dit blog beschrijft ons Green Team hoe deze cijfers naast elkaar bestaan en hoe de PCR test in staat is het aantal ziekenhuisopnames te voorspellen. Ook laten we zien wat een positieve test betekent voor de kans dat je op dat moment daadwerkelijk besmettelijk bent.
De kengetallen
Er worden verschillende kengetallen gebruikt om de verspreiding van het virus in de gaten te houden. Kengetallen geven zowel inzicht in de actuele situatie als in de ontwikkeling ervan. In dit blog willen we proberen om de verbanden tussen deze cijfers in kaart te brengen en aan te geven wat er nodig is om hun voorspellende waarde te verbeteren. Dit zijn de belangrijkste kengetallen:
- het aantal ziekenhuisopnames per dag volgens NICE;
- de ziekenhuisbezetting volgens NICE;
- het aantal IC opnames per dag volgens NICE;
- de IC bezetting volgens NICE;
- dezelfde cijfers, maar dan volgens LCPS;
- het aantal ziekenhuisopnames volgens opgave GGD’s;
- ‘Besmettingscijfers’: aantal en percentage positieve PCR uitslagen;
- het reproductiegetal R.
Om het verhaal niet te lang te maken, zullen we er een aantal afstrepen. De bezettingscijfers nemen we niet in beschouwing, omdat ze volgen uit de opnamecijfers. Voor het ziekenhuis zijn de bezettingscijfers natuurlijk erg belangrijk, maar vanuit het oogpunt van monitoring van de epidemie zijn ze niet van toegevoegde waarde. Datzelfde geldt ook voor de IC. Er is een tamelijk voorspelbaar verband tussen ziekenhuisopnames en IC opnames. Dat heeft niet alleen te maken met de ontwikkeling van de ziekte, maar ook met beleidsafwegingen. Ook dit is een gegeven dat relevant is voor de zorginstellingen, maar minder relevant als middel voor het beschrijven van het verspreidingsproces.
De cijfers die het LCPS verstrekt, zouden gelijkwaardig moeten zijn aan die van NICE, omdat ze direct terug te voeren zijn op het aantal patiënten dat opgenomen is met een positieve COVID-19 test. Het verschil is echter dat LCPS een telling doet om 10:00 uur in de ochtend van het aantal bedden dat bezet wordt door patiënten met een positieve COVID-19 test of met verdenking van corona. Het gerapporteerde aantal verandert daarna niet meer, in tegenstelling tot de cijfers van NICE, die door administratieve wijzigingen gedurende het verblijf in het ziekenhuis (of daarna) nog kunnen wijzigen. Wel hebben de LCPS-cijfers de neiging hoger te zijn.
De opnamecijfers die geadministreerd worden door de GGD zijn ook zeer relevant, omdat deze afwijken van de NICE cijfers en deze afwijking interessante informatie verschaft. De opnamecijfers van de GGD worden opgeslagen in Osiris. Het Dashboard meldt:
Osiris neemt alleen de patiënten mee die vanwege COVID-19 in het ziekenhuis liggen, terwijl NICE ook ziekenhuisopnames rapporteert van patiënten met COVID-19, maar die om een andere reden in het ziekenhuis zijn opgenomen.
Daar komen we later op terug.
Dan zijn er nog de ‘besmettingscijfers’. Daarmee worden de PCR-testen bedoeld, die in staat zijn om aan te tonen of je al dan niet besmet bent met het corona virus. Het is het meest voorspellende kengetal, maar ook het getal dat het meest ter discussie staat.
Als laatste hebben we natuurlijk het reproductiegetal, meestal afgekort als R, dat de groeisnelheid van het aantal besmettelijken weergeeft.
In dit blog tonen we het verband tussen de vier uit de lijst overgebleven kengetallen (in dik lettertype aangegeven) aan en laten we zien hoe de PCR-test gebruikt kan worden om het verloop van de andere drie te voorspellen.
De PCR-test
Om aan te tonen of iemand besmet is met het coronavirus, wordt gebruik gemaakt van de PCR-test. Daar is al veel over geschreven, we volstaan met een beknopte beschrijving. Met de PCR-methode wordt het DNA (bij een RNA-virus wordt RNA eerst omgezet in DNA) van het virus gekopieerd, waardoor de concentratie wordt verdubbeld. Dat verdubbelen wordt een groot aantal keren herhaald, totdat de concentratie zo hoog is dat het DNA-element dat men zoekt meetbaar is. Het aantal verdubbelingen is maatgevend voor de hoeveelheid gevonden DNA tijdens de testafname en wordt Ct-waarde genoemd. Hoe lager de Ct-waarde, hoe meer DNA (virus of virus-onderdelen) er oorspronkelijk aanwezig was.
De test is oorspronkelijk ontwikkeld om toe te passen als iemand ziekteverschijnselen heeft, die sterk lijken op een specifiek virus. Als dan de PCR-test voor dat virus een positief resultaat oplevert, is dat een bevestiging dat de patiënt inderdaad lijdt aan de ziekte die veroorzaakt wordt door het betreffende virus.
Een heel ander verhaal wordt het als we de test massaal gaan inzetten bij een epidemie. Want dan krijgen we opeens te maken met het verschijnsel dat de test een positieve uitslag kan geven, terwijl de persoon helemaal geen ziekteverschijnselen heeft. Gemakshalve wordt dit gegeven meestal samengevat onder de noemer ‘valspositief‘, maar het is belangrijk dat we twee situaties onderscheiden: technisch valspositief en ‘onterecht positief‘. Gelukkig komt het RIVM ons te hulp met een publicatie op hun website, met daarin deze grafiek:
Het gaat om de lichtblauwe lijn. Aan de grafiek hebben we drie gekleurde kaders toegevoegd die de drie situaties uitlichten. Met positief bedoelen wij de periode dat iemand besmettelijk is. Dat is enkele dagen voordat er symptomen zijn, tot ongeveer 6 dagen erna. Dit wordt aangegeven met het blauwe kader.
Onterecht positief
We zien dat de PCR-test al een positieve uitslag geeft, voordat de eerste symptomen zichtbaar zijn en dat is natuurlijk goed nieuws. Maar waar het nu om gaat, is dat we in dit plaatje zien, dat ook nadat mensen niet meer besmettelijkheid zijn (na enkele dagen), er nog steeds een grote kans is op een positieve PCR-test. Wij noemen dat een ‘onterecht positieve‘ uitslag en daar is nog tot 4 weken na de besmetting een flinke kans op. Wij hebben dat aangegeven met het oranje kader. De kans neemt geleidelijk af; dat betekent dat als je je laat testen zonder dat je klachten hebt en de test positief is, dat jouw situatie week -1 t/m 4 kan zijn. Als je de kans uitrekent, dan is bij een positieve test de kans dat je precies in de groep van week 1 thuishoort en dus besmettelijk bent ongeveer één op drie is. Wellicht nog kleiner, want de eerste dagen van je besmettelijkheid gaan meestal ongemerkt voorbij, voordat je je laat testen.
Valspositief
Als we nog meer naar rechts gaan in deze grafiek, dan zien we dat de lichtblauwe lijn stopt met dalen, maar niet nul wordt. Dat deel van de lijn hoort bij de eigenschap van elke PCR-test, dat een deel altijd een positieve uitslag geeft, zelfs als de te meten stof niet aanwezig is. Dit wordt aangeduid met de term ‘valspositief‘.
Bij de PCR-test is er een verband tussen de Ct-waarde die wordt gehanteerd en het percentage valspositief. Hoe gevoeliger de PCR test wordt gemaakt, hoe hoger het percentage valspositief. Het RIVM is daar niet duidelijk over, maar we hebben wel deze communicatie van Van Dissel hierover kunnen vinden. Hier wordt melding gemaakt van een verhoging van de Ct-waarde rond 1 oktober. Deze grafiek toont de door ons gevonden aanwijgingen van valspositieve waarden:
Als we de grafiek van het percentage positieve uitslagen (blauw) met daarnaast het aantal ziekenhuisopnames (6 dagen verschoven) (oranje) tonen, dan kunnen we de percentages schatten. Tot 23 juli is het verschil tussen het percentage positief en wat je verwacht op basis van het aantal ziekenhuisopnames 0,4%. Dat is op dat moment dus het percentage valspositief. Dan rond 30 juli stijgt het percentage valspositief plotseling tot op het oog 2%. Met behulp van lineaire regressie hebben we 1,85% berekend. Vanaf begin oktober (zie de brief van Van Dissel) is het percentage valspositief opnieuw verhoogd. Omdat er veel schommelingen in zowel de opnamecijfers als opnamecijfers zitten, is het exacte percentage lastig vast te stellen. Op het oog komen we op 4% en met behulp van lineaire regressie op 5%. Dat laatste cijfer lijkt iets vertekend omdat er een paar onregelmatigheden in de cijfers zitten. Wij gaan uit van de voorzichtige schatting van 4% valspositief.
Wat betekent PCR-positief voor de geteste in de teststraat
De hamvraag is natuurlijk wat het betekent als je positief test zonder klachten. Dat is afhankelijk van het stadium waarin de epidemie zich bevindt, elke epidemie doorloopt eerst een groeifase en dooft vervolgens uit.
Tijdens de groeifase zijn er heel veel mensen besmet en is daardoor het aandeel valspositief relatief klein. Dit betekent dat een positieve test dan een kans heeft van 1 op 3 dat je besmettelijk bent. Maar wanneer de epidemie uitgedoofd is en je toch positief test, is de kans dat je besmettelijk bent dus vrijwel nul.
Dit is nu dus als volgt te berekenen: Neem het percentage positief van het overheidsdashboard (bijvoorbeeld 7%), verminder het met 4% valspositief en deel het resultaat door 3 (het deel dat positief test). Dus bij 7% positief: (7 – 4)/3 = 1% daadwerkelijk besmettelijk. Dus van de 7 positieve testen is er slechts 1 echt besmettelijk.
Wat betekent PCR-positief voor de landelijke ziekenhuisopnamecijfers
We hebben al gezien dat in elk geval gecorrigeerd moet worden voor het percentage valspositieven, dat inherent is aan het test principe. Het resultaat is dat we een gecorrigeerd percentage kunnen uitrekenen, dat is nog simpel. Maar wat is nu maatgevend als voorspeller voor het aantal ziekenhuisopnames? Moeten we kijken naar wat het gecorrigeerd percentage is, of juist naar het voor valspositief gecorrigeerde aantal personen dat positief test? We weten ook dat van dat gecorrigeerd aantal ook nog eens 2/3 onterecht positief is, maar als voorspeller voor het aantal ziekenhuisopnames is dat niet belangrijk, dat laatste is een constante factor. Met ons model voor het berekenen van de I-PCR waarde gingen we uit van een combinatie: een deel van deze I-PCR waarde heeft een directe relatie met het aantal besmettelijke personen en een ander (groter) deel is het deel van de bevolking dat bij een hoge Ct waarde positief test gedurende tenminste een maand. Daarmee konden we redelijk goed het aantal ziekenhuisopnames voorspellen, maar die methode geeft toch nog vragen. Daar komen we straks op terug.
GGD vs. NICE cijfers
Zowel de GGD als NICE houden de cijfers bij van het aantal opgenomen corona patiënten, zoals in deze grafiek te zien is:
Wat meteen opvalt, is dat tijdens de eerste golf in maart-april de cijfers van de GGD en NICE goed met elkaar overeenkomen. GGD geeft echter wel een iets hogere piek.
In een schriftelijk antwoord van minister De Jonge aan de Tweede kamer op 3 december 2020 is de verklaring hiervoor te lezen. Hij schrijft hier dat tijdens de eerste golf nog niet alle ziekenhuizen hun bezetting meldden aan NICE.
Een veel groter verschil zien we bij de tweede golf die in september begon. Het aantal opnames volgens NICE is gemiddeld 2,7 maal zo hoog en ook zijn de pieken scherper. Daarnaast ontstaat er in de cijfers van NICE een golf eind februari, waarvan in de GGD cijfers niets te zien is.
Om dit (de factor 2,7 en de piek in feb.) te begrijpen moeten we kijken naar het begrip “Bevestigde COVID-19 status”.
Op de website van NICE worden de opnamecijfers bijgehouden van patiënten, die in het ziekenhuis zijn opgenomen met een positieve corona test. Dat zijn dus patiënten die zijn opgenomen wegens corona klachten, maar ook patiënten die voor een andere behandeling op de verpleegafdeling terecht zijn gekomen en vervolgens ook positief getest zijn voor COVID-19 middels een PCR test. Over de verhouding van deze twee groepen worden geen cijfers bekend gemaakt. De GGD houdt in de Osiris database bij wie er wegens covid-19 klachten opgenomen is in het ziekenhuis. Dat kan zijn na verwijzing door een huisarts, of door terugrapportage door het ziekenhuis. Dat is dus een essentieel verschil, waardoor dus de GGD systematisch een lager aantal zal melden dan NICE, want die telt ook patiënten mee die voor andere zaken worden opgenomen en toch in isolatie verpleegd moeten worden, omdat ze positief hebben getest.
Op de website van de Tweede Kamer staat een document, waarin minister De Jonge uitlegt, dat patiënten die in het ziekenhuis een positieve test hebben gehad, niet worden gemeld aan de GGD en dus daarom altijd lagere cijfers vermelden. Dat is ook de reden dat het coronadashboard sinds 14 oktober 2020 de NICE cijfers vermeldt en niet meer de GGD cijfers. Volgens de visie van De Jonge zijn de cijfers van NICE dus “completer”. Volgens De Jonge was dit een tijdelijke maatregel, totdat de GGD zou beschikken over de juiste cijfers. Vanaf dat moment waren de NICE cijfers bijna verdrievoudigd t.o.v. GGD. Het coronadashboard vermeldt nog steeds alleen de NICE cijfers.
Wat is de voorspellende waarde van de PCR-test?
De vraag is nu, wat de voorspellende waarde is van de PCR-test. Twee vragen komen als eerste boven:
- Moeten we het percentage positief gebruiken, of het absolute aantal of een combinatie?
- Voorspelt de PCR-waarde (percentage dan wel absolute aantallen) het beste de GGD of juist de NICE cijfers?
Er zijn zes combinaties mogelijk. We gaan maar direct door naar de einduitslag, want die is duidelijk. Het percentage PCR-positief, gecorrigeerd voor het percentage valspositief (alleen het technische percentage dus) voorspelt de GGD cijfers verreweg het beste, zoals te zien is in dit plaatje:
We gebruiken een omrekeningsfactor van 8,4, om het voor valspositief gecorrigeerd percentage PCR-positieven om te rekenen naar de voorspelling van het aantal opnames volgens opgave van de GGD. We zien dat de groene stippellijn (PCR-positief gecorrigeerd voor valspositief) vanaf september vrijwel perfect de GGD opnamecijfers volgt en dus als een goede voorspeller kan worden gebruikt. Ter informatie staat ook het totaal aantal afgenomen tests afgebeeld (de blauwe lijn), waaraan is te zien dat de overeenkomst tussen voorspelling en GGD cijfers niet beïnvloed wordt door het aantal tests.
Ook voor de opnamecijfers van NICE is een omrekeningsfactor vastgesteld. Bij een waarde van 20, voorspellen de VP-gecorrigeerde PCR cijfers ook hier tot december vrijwel perfect de opnamecijfers. Maar vanaf het begin van de ’tweede kameelbult’ eind november zien we dat het aantal ziekenhuisopnames sneller gaat stijgen dan de PCR-cijfers voorspellen en dat is vreemd. Half maart worden er zelfs tweemaal zoveel patiënten met covid opgenomen dan verwacht. Wat ook opvalt, is dat vanaf half februari de PCR-cijfers blijven dalen, terwijl de GGD opnamecijfers min of meer stabiel blijven en de ziekenhuisopnames volgens opgave van NICE opnieuw gaan stijgen. De medische verklaring voor het ontstaan van de derde ‘kameelstaart’ moet elders gezocht worden afgaande op de PCR-cijfers.
Berekening R-waarde
Het reproductiegetal R geeft aan hoeveel mensen er binnen een vastgestelde periode door één besmet persoon worden besmet. Dat aantal kan nooit direct worden vastgesteld, dus moet het door indirecte waarneming worden berekend. De zuiverste methode is om twee steekproeven te nemen onder de bevolking, die volledig willekeurig zijn, met een zekere tijd daartussen. Dat is niet praktisch en ook kostbaar, dus worden cijfers gebruikt die wel beschikbaar zijn: het aantal ziekenhuisopnames of de PCR test.
Het Green Team heeft de berekeningen altijd gedaan op basis van de NICE-cijfers en niet op basis van de GGD-cijfers. De voornaamste reden was dat het de officiële cijfers zijn, die ook worden getoond op het corona-dashboard. We beginnen ons steeds meer te realiseren dat in de NICE-cijfers mogelijk ook een belangrijke administratieve component zit, die niet wordt gekwantificeerd.
Het probleem met de PCR-testen is dat ook daar niet helemaal duidelijk is wat we meten. Inmiddels kunnen we wel het aandeel valspositief afsplitsen en vanuit het gecorrigeerde resultaat ook een R-waarde berekenen. Daarbij is het zo, dat voor het berekenen van de R-waarde het absolute aantal positieve testuitslagen niet relevant is, maar wel de relatieve toe- en afnames.
De volgende grafiek geeft de R-waarde weer op de drie verschillende manieren berekend:
In deze grafiek is zichtbaar dat de R uit GGD cijfers en de R berekend op basis van de PCR-testuitslagen heel goed gelijk lopen. Toppen en dalen vallen vaak samen. De R berekend op basis van de NICE cijfers heeft een afgevlakte curve met minder korte termijn pieken.
Vanaf medio januari lijkt er helemaal geen verband meer te zijn tussen de drie rekenmethodes. Dat verband lijkt rond 17 maart wel weer hersteld te zijn. Zonder hierover meer informatie te hebben, kunnen we alleen speculeren over de oorzaak.
Conclusies
Tot februari bestond er een sterke correlatie tussen het aantal ziekenhuisopnames, zoals gerapporteerd door de GGD en het percentage positieve tests. Het verschil was een factor 8,4. De PCR test correleert goed, omdat het consistent de zieken met corona goed meet, de uitkomst blijkt onafhankelijk van het aantal uitgevoerde tests. Dat is tegelijk merkwaardig, omdat mensen zich laten testen als er een vermoeden bestaat dat ze positief zullen zijn.
Het percentage van de bevolking dat volgens het coronadashboard op enig moment besmettelijk zou zijn, schommelt tussen de 0,5% en 1%. Het percentage dat bij de PCR testen positief test, varieert van 8% tot 20%. Dat wekt in elk geval de suggestie, dat het dus bij het overgrote deel zou gaan om een zeer milde besmetting, voldoende om positief te testen, maar onvoldoende om besmettelijk te zijn. Wel kunnen we dus de gevonden percentages gebruiken om de R-waarde te berekenen.
Tot eind november is het aantal ziekenhuisopnames volgens NICE te voorspellen door het gecorrigeerde percentage PCR-positief te vermenigvuldigen met 20. Na deze datum is er een onverklaarde verhoging, die zelfs oploopt tot een verdubbeling eind maart.
Van medio januari tot medio maart lijkt het verband tussen de PCR-test en het aantal ziekenhuisopnames bij zowel GGD als NICE verdwenen. Vanaf 17 maart lijken deze drie lijnen elkaar weer gevonden te hebben.
Daarnaast hebben we laten zien dat een positieve uitslag die in een teststraat is verkregen, in slechts 10% tot 30% ook een besmettelijkheid betekent, afhankelijk van in welke fase van de epidemie we ons bevinden.
